北理工課題組揭示細(xì)胞應(yīng)激壓力下自噬調(diào)控與溶酶體穩(wěn)態(tài)機(jī)制研究新進(jìn)展
發(fā)布日期:2025-09-19 供稿:生命學(xué)院 攝影:生命學(xué)院
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應(yīng)激壓力通過(guò)激活自噬增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)循環(huán),實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)平衡與細(xì)胞器質(zhì)量控制來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。解析自噬激活途徑中必經(jīng)的溶酶體穩(wěn)態(tài)機(jī)制對(duì)理解腫瘤細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)額外應(yīng)激壓力(如靶向藥物)和尋找新的干預(yù)靶點(diǎn)至關(guān)重要。近日,北京理工大學(xué)生命學(xué)院董磊教授與夏琴特別副研究員團(tuán)隊(duì),在國(guó)際知名SCI期刊《Advanced Science》發(fā)表題為“Gal3-CaN-Smurf1 complex sequestrates FLCN-FNIPs to facilitate TFEB activation in response to endomembrane damage”的研究成果。該研究報(bào)道:致癌蛋白E3泛素連接酶Smurf1能夠感知溶酶體破損產(chǎn)生的應(yīng)激信號(hào),并將其傳遞至細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控中樞mTOR,通過(guò)抑制mTOR生長(zhǎng)信號(hào),進(jìn)一步激活自噬轉(zhuǎn)錄因子TFEB,最終促進(jìn)受損溶酶體的清除與新溶酶體的生成。同時(shí),研究還揭示了Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合體與FLCN-FNIPs復(fù)合體通過(guò)協(xié)同作用,調(diào)控TFEB定位與活性的關(guān)鍵分子機(jī)制。
轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)是調(diào)控溶酶體生物合成與自噬降解過(guò)程的核心分子,其通過(guò)“磷酸化與去磷酸化”雙向調(diào)控機(jī)制維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)平衡。此前研究已證實(shí)兩大關(guān)鍵調(diào)控通路:一是受損溶酶體釋放的 Ca2?可激活鈣調(diào)磷酸酶,進(jìn)而誘導(dǎo)TFEB入核,該通路被認(rèn)為是饑餓應(yīng)激與溶酶體損傷下TFEB激活的共有途徑;二是 mTORC1可通過(guò)磷酸化TFEB的S211位點(diǎn),促使其與14-3-3蛋白結(jié)合并滯留于細(xì)胞質(zhì),從而抑制TFEB活性。而在溶酶體損傷狀態(tài)下,細(xì)胞可通過(guò)Rag GTP酶依賴性途徑,選擇性解除mTORC1對(duì)TFEB的磷酸化抑制。其中,F(xiàn)LCN作為RagC/D的激活因子,能憑借GAP活性推動(dòng)Rag-Ragulator復(fù)合體從非活性態(tài)向活性態(tài)轉(zhuǎn)換,若FLCN功能缺失,會(huì)特異性阻斷mTOR介導(dǎo)的TFEB磷酸化,導(dǎo)致TFEB過(guò)度活化。
基于上述研究基礎(chǔ),團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步明確:Smurf1介導(dǎo)的TFEB核易位過(guò)程,需依賴RagC失活及RagC與TFEB的解離。通過(guò)剖析Gal3-CaN-Smurf1介導(dǎo)的FLCN-FNIPs隔離機(jī)制,以及內(nèi)膜損傷響應(yīng)中TFEB激活的分子互作與結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),研究最終闡明Smurf1在溶酶體損傷響應(yīng)中的核心調(diào)控作用(圖 1):當(dāng)溶酶體發(fā)生損傷時(shí),Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合體通過(guò)“雙重機(jī)制”激活TFEB。
1.信號(hào)通路阻斷:Smurf1通過(guò)介導(dǎo)RagC-TFEB解離、隔離FLCN-FNIPs二聚體,破壞mTORC1對(duì)TFEB的特異性磷酸化,解除其活性抑制;
2.分子修飾調(diào)控:Smurf1可直接泛素化TFEB,促進(jìn)其去磷酸化,加速TFEB激活。

圖1 Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合物的募集在損傷后維持溶酶體膜穩(wěn)態(tài)中的作用示意圖
研究還發(fā)現(xiàn),F(xiàn)LCN的K462位點(diǎn)與FNIP2的K466位點(diǎn)發(fā)生多聚泛素化,是維持Gal3-CaN-Smurf1-FLCN-FNIP2五聚體穩(wěn)定性的關(guān)鍵;若上述位點(diǎn)發(fā)生突變(K462R/K466R),會(huì)顯著削弱該復(fù)合體的形成能力。綜上,該研究證實(shí)FLCN-FNIPs與Gal3-CaN-Smurf1復(fù)合體通過(guò)協(xié)同互作,實(shí)現(xiàn)對(duì)溶酶體損傷信號(hào)的響應(yīng)及TFEB定位與活性的精準(zhǔn)調(diào)控,為進(jìn)一步解析TFEB調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、探索其在腫瘤適應(yīng)性過(guò)程中的潛在治療價(jià)值提供了全新視角。
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