北理工課題組在膜靶向寡聚螺旋肽納米孔道免疫調(diào)節(jié)方面取得進(jìn)展
發(fā)布日期:2025-09-18 供稿:化學(xué)與化工學(xué)院 攝影:化學(xué)與化工學(xué)院
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近日,北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院王蔚芝課題組在靶向多肽識別與分析方面取得進(jìn)展。通過分子設(shè)計(jì)、篩選和寡聚化組裝開發(fā)了一種能夠精準(zhǔn)靶向PD-L1、并在腫瘤細(xì)胞膜上持久作用的新型超分子納米體系,通過螺旋長度與脂雙層厚度的精準(zhǔn)匹配以及肽末端色氨酸殘基的關(guān)鍵定位形成孔道結(jié)構(gòu),確保藥物精準(zhǔn)定位并延長滯留時(shí)間,從而增強(qiáng)腫瘤免疫阻斷,避免脫靶效應(yīng)。(圖1)。
相關(guān)研究成果以“Persistent Membrane-Anchored Oligomeric Peptides with Nanopore Formation for Targeted Immune Modulation”為題發(fā)表于國際頂級期刊《Angew. Chem. Int. Ed.》。文章第一作者是北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院/求是書院2022級本科生曹競天,王蔚芝教授是論文通訊作者。聊城大學(xué)藥學(xué)院趙金歌博士(王蔚芝課題組2025屆畢業(yè)生)和北理工鄭州研究院李永明博士為共同通訊作者。此項(xiàng)研究得到了國家自然科學(xué)基金,北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助及北京理工大學(xué)分析測試中心的支持。

圖1 多肽超分子的篩選與設(shè)計(jì)。a) 多肽納米孔道篩選方法的建立。b) 納米孔道多肽分子。c)色氨酸錨定細(xì)胞膜示意。d) 納米孔道實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)阻斷。
在靶向診療領(lǐng)域,免疫檢查點(diǎn)抑制劑,尤其是針對PD-1/PD-L1通路的藥物,已改變腫瘤治療格局。然而,目前藥物存在免疫耐受、脫靶效應(yīng)和體內(nèi)半衰期不足的問題。因此,開發(fā)一種能夠精準(zhǔn)靶向PD-L1、并在腫瘤細(xì)胞膜上持久作用的新型分子,是提升免疫治療效果的關(guān)鍵。本研究通過理性設(shè)計(jì)與課題組自主研發(fā)的高通量微陣列芯片篩選平臺,開發(fā)出新型寡聚螺旋肽分子。經(jīng)過氨基酸突變和結(jié)構(gòu)優(yōu)化,篩選出TA03和TA10兩種先導(dǎo)化合物。其中TA03憑借其獨(dú)特的芳香側(cè)鏈錨定策略,在腫瘤細(xì)胞膜上形成穩(wěn)定納米孔道,確保藥物在靶點(diǎn)處長時(shí)間駐留。該結(jié)構(gòu)源于螺旋長度與脂雙層厚度的精準(zhǔn)匹配,同時(shí)肽末端兩個(gè)色氨酸殘基的特殊定位也起到關(guān)鍵作用。兩個(gè)色氨酸側(cè)鏈通過芳香疏水作用力與磷脂膜相互作用,使TA03形成“沙漏狀”通道。這種設(shè)計(jì)不僅確保了藥物在細(xì)胞膜上的精準(zhǔn)定位,還延長了其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間,從而增強(qiáng)TA03與PD-L1的持續(xù)結(jié)合,有效避免脫靶效應(yīng)。(圖2)。

圖2 多肽分子結(jié)構(gòu)及其與細(xì)胞的相互作用。
結(jié)構(gòu)和功能實(shí)驗(yàn)表明,兩種肽均呈現(xiàn)典型的α-螺旋結(jié)構(gòu),可通過自組裝形成孔道狀寡聚螺旋體。螺旋結(jié)構(gòu)的兩面性使肽能夠與膜脂肪酸尾部疏水作用,并通過氫鍵與磷脂頭部或水相相互作用,有助于嵌入膜并穩(wěn)定孔道。同時(shí),螺旋的柔性有助于適應(yīng)膜的流動性。電泳和光散射分析表明,未修飾的LTA分子主要以六聚體存在,而加了親水端頭的TA分子則表現(xiàn)為六聚體和四聚體的混合。熒光脂質(zhì)體實(shí)驗(yàn)表明,TA03和TA10能顯著提升脂質(zhì)體熒光信號,且TA03的成孔能力更強(qiáng)、更持久(圖4)。在體內(nèi)療效方面, TA03與 TA10 均表現(xiàn)出抑瘤效應(yīng),但 TA03 的療效更為顯著,所有處理組未見明顯體重下降或毒性表現(xiàn),顯示出良好的生物相容性與安全性。

圖3 超分子納米孔道結(jié)構(gòu)和性質(zhì)表征。
北京理工大學(xué)王蔚芝課題組長期從事靶向多肽的設(shè)計(jì)、篩選、組裝和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。在前序工作的基礎(chǔ)上,課題組在多肽納米通道的可控性、長效性、靶向識別能力等進(jìn)行了深入和延續(xù)的研究,提出了本工作相關(guān)的分子設(shè)計(jì)與超分子構(gòu)筑策略。
原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202507700。
Persistent Membrane-Anchored Oligomeric Peptides with Nanopore Formation for Targeted Immune Modulation
Jingtian Cao, Yao Yu, Kai Han, Bo Wang, Bokai Ma, Limin Zhang, Beilei Sun, Yongming Li*, Jiaqing Li, Yuning Ma, Junge Zhi, Jinge Zhao*, Weizhi Wang*
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